Модуляторы цереблон-E3-лигазы (Cereblon E3 ligase modulatory drugs, CELMoDs) – новый класс лекарственных средств, находящихся на разных этапах клинических исследований терапии множественной миеломы (ММ). Ни один из этих препаратов в настоящее время еще не прошел полный цикл клинических исследований и не имеет одобрения для рутинного применения. CELMoDs (ибердомид, мезигдомид и цемзидомид) являются логическим продолжением линейки хорошо зарекомендовавших себя в лечении ММ линейки иммуномодулирующих агентов (талидомид, леналидомид, помалидомид). Предполагается, что благодаря более высокой противоопухолевой активности CELMoDs будут применяться в том числе у пациентов, у которых произошел рецидив после лечения иммуномодулирующими препаратами.

В 2010 г., более чем через полвека после того, как немецкая компания «Chemie Grünenthal» начала клиническое применение талидомида, появилось первое понимание механизма действия этого препарата и его структурных производных. Исследователи из лаборатории Hiroshi Handa Токийского медицинского университета обнаружили, что непосредственной молекулярной мишенью талидомида является белок цереблон, выполняющий функцию субстратного рецептора ферментной системы CRL4^CRBN Е3-лигазы. Последующие генерации противоопухолевых иммуномодуляторов (IMiDs) — леналидомид и помалидомид — обладают структурным сходством с талидомидом. Глутаримидное кольцо IMiDs встраивается в рецепторный карман цереблона. При этом вариабельная фталимидная часть препарата выступает из связывающего домена, меняя конфигурацию цереблона таким образом, что это позволяет ему взаимодействовать с белками (нео-субстратами), с которыми в физиологических условиях он не реагирует. Минимальные отличия в виде двух аминокислотных замен в структуре цереблона мыши и человека защищают грызунов от тератогенного действия талидомида. Впоследствии было установлено, что убиквитин-опосредованная деградация двух факторов транскрипции Ikaros и Aiolos лежит в основе противоопухолевой и иммуномодулирующей активности IMiDs, показавших уникальную клиническую эффективность в лечении множественной миеломы. Естественным продолжением успеха IMiDs стало создание серии терапевтических молекул (ибердомид и др.), относящихся к новому классу препаратов, получившему название CELMoDs (Cereblon E3 Ligase Modulating Drugs).

Современные IMiD (леналидомид, помалидомид) являются производными талидомида, которые, несмотря на сходство химической структуры, проявляют лишь относительную перекрестную резистентность. Леналидомид — иммуномодулятор 2-го поколения с высокой противоопухолевой активностью и благоприятным профилем безопасности. В 2006 г. применение леналидомида в комбинации с дексаметазоном (схема Rd) было одобрено FDA (США) для лечения рецидивов/рефрактерной MM, а через 9 лет, в 2015 г., — для впервые диагностированной ММ. В 2015–2019 гг. для лечения рецидивов MM были разработаны схемы, построенные на комбинации Rd с бортезомибом (VRd), карфилзомибом (KRd), иксазомибом (IRd), элотузумабом (ERd) и даратумумабом (DRd), — так называемые триплеты. Помалидомид — препарат 3-го поколения, используемый у пациентов с рефрактерностью к леналидомиду. Для лечения пациентов с рецидивами/рефрактерной ММ, которые получили не менее двух линий терапии, включавших леналидомид и бортезомиб, в практику внедрены схемы из трех препаратов на основе помалидомида и дексаметазона в комбинации с элотузумабом (EPd), изатуксимабом (Isa-Pd) и даратумумабом (DPd). В 2010 г. была открыта молекулярная мишень действия IMiD — белок цереблон (CRBN), входящий в ферментный комплекс CRBN E3-лигазы. Понимание данного механизма позволило создать новое семейство производных талидомида, получившее название модуляторов CRBN E3-лигазы (CELMoD). Два препарата этой группы (ибердомид, мезигдомид) в исследованиях I–II фазы продемонстрировали обнадеживающую активность при ММ с рефрактерностью к трем классам противоопухолевых препаратов (IMiD, ИП и анти-CD38 МАТ). Фокус представленного обзора направлен на проспективные исследования IMiD и CELMoD на разных этапах лечения ММ.

Ибердомид (IBER) - пероральный препарат класса CELMoD™, обладающий более выраженным противоопухолевым и иммуностимулирующим действием, чем иммуномодулирующие препараты (IMiDs®). IBER обладает синергическим эффектом с дексаметазоном (DEX) и даратумабом (DARA) in vitro. В исследовании фазы I/II комбинация IBER с DARA и DEX (IberDd) хорошо переносилась и продемонстрировала многообещающую активность у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (ррММ), прошедших интенсивное лечение, включая пациентов, резистентных к IMiD-препаратам, DARA и ингибиторам протеасом. EXCALIBER-RRMM — это исследование III фазы, включающее двухэтапный бесшовный дизайн, цель которого заключается в (1) оптимизации дозировок препаратов в схеме IberDd и (2) сравнение эффективности и безопасности IberDd с схемой DVd (даратумумаб, бортезомиб, дексаметазон) у пациентов с ррММ после одной или 2-х предшествующих линий терапии.
В статье подробно освещен дизайн исследования и экспериментальные данные, подтверждающие целесообразность данного исследования.

Ибердомид - новый мощный модулятор цереблон-Е3-лигазы, проходящий клинические исследования в терапии множественной миеломы. В данном исследовании оценивалось влияние почечной недостаточности (ПН) на фармакокинетику (ФК) ибердомида. Двадцать шесть пациентов с различной степенью нарушения функции почек, включая пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов, нуждающихся в гемодиализе (ГД), получили однократно ибердомид в дозе 1 мг. Образцы плазмы, мочи и диализата были проанализированы для оценки ФК ибердомида и его основного активного метаболита (М12). Полученные данные были объединены с данными по ФК из 4-х других клинических исследований с участием 354 пациентов для разработки популяционной ФК-модели с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов для оценки влияния различных степеней ПН на экспозицию препарата. Популяционная фармакокинетическая модель эффективно описывала фармакокинетику ибердомида и М12, показывая, что нормальная, легкая и умеренная ПН не оказывали существенного влияния на экспозицию ибердомида. Ттяжелая почечная недостаточность снижала общий клиренс и увеличивала фармакокинетическую экспозицию ибердомида и М12. У пациентов с почечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца (ИБА) общий клиренс и фармакокинетическая экспозиция были сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

В статье представлены данные многокогортного (экскаолация дозы) открытого исследования CC-220-MM-001 (фаза I/II). Участвовало 42 центра в Европе, Канаде и США. Включались пациенты с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (р/р ММ), получившие как минимум 2 линии предшествующей терапии, включая леналидомид или помалидомид и ингибитор протеасом. Пациенты получали возрастающие дозы ибердомида 0,3–1,6 мг внутрь в дни 1–21 (цикл 28 дней) в сочетании с дексаметазоном (40 мг [20 мг, если возраст >75 лет] один раз в неделю). Для пациентов, получивших 3 и более линий терапии и имевших резистентность к препаратам трех классов (резистентность к иммуномодулирующим препаратам, ингибиторам протеасом и антителам к CD38), была запланирована расширенная фаза исследования с дозой, рекомендованной для фазы 2. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Первичными результатами были рекомендуемая доза для фазы 2 (в группе расширения дозы, фаза 1) и общая частота ответа (определяемая как полный или частичный ответ; в группе расширения дозы, фаза 2) в полной аналитической выборке.
Результаты: В период с 05.12.2016 по 16.12.2020 были обследованы 460 пациентов на предмет соответствия критериям включения во всех когортах. 197 пациентов включены в исследование и получали IberDex (90 пациентов когорте эскалации доз и 107 в расширенной когорте). В когорте с повышением дозы медиана количества линий предшествующех терапии составило 5 (IQR 4–8). В расширенной когорте - 6 (IQR 5–8). На момент окончания сбора данных (02.06.2021) медиана длительности наблюдения составила 5,8 месяцев (3,0–13,7) в группе с повышением дозы и 7,7 месяцев (5,3–11,4) в группе с расширением дозы. В группе с повышением дозы наблюдались 2 дозолимитирующих токсических эффекта (оба случая инфекции, при дозах 1,2 мг и 1,3 мг), и в качестве рекомендуемой дозы для фазы 2 была выбрана доза 1,6 мг. В группе с повышением дозы частота общего ответа составила 32% (95% ДИ 23–43; 29 из 90 пациентов) при всех дозах. Максимально переносимая доза не была достигнута. В группе с расширением дозы частота общего ответа составила 26% (95% ДИ 18–36; 28 из 107 пациентов). Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-й степени тяжести и выше были нейтропения (48 [45%] из 107 пациентов), анемия (30 [28%]), инфекция (29 [27%]) и тромбоцитопения (23 [22%]). Серьезные нежелательные явления наблюдались у 57 (53%) пациентов. Был один (1%) случай смерти, связанный с лечением (сепсис). Пять (5%) пациентов прекратили прием ибердомида из-за нежелательных явлений.
Выводы: Комбинация IberDex в целом была безопасна и показала значимую клиническую активность у пациентов с ММ, прошедших интенсивное предварительное лечение, в том числе у пациентов с резистентностью к иммуномодулирующим препаратам.

Проспективное, одногрупповое, открытое исследование II фазы (ICIN). Участвовало 8 центров в Нидерландах. В исследование включались пациенты (≥18 лет) с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (рефрактерной к леналидомиду), получившие от 2 до 4 линий предшествующей терапии. ECOG PS 0-2. Пациенты получали ибердомид 1,6 мг/день внутрь в дни 1–21 (цикл 28 дней), циклофосфамид 50 мг/день внутрь в дни 1–28 и дексаметазон внутрь (40 мг [20 мг у пациентов старше 75 лет] один раз в неделю) до прогрессирования заболевания. Всем пациентам ежедневно проводилась профилактика тромбозов 80 мг аспирина или карбасалат кальция 100 мг внутрь. Пациенты с анамнезом венозной тромбоэмболии получали только низкомолекулярный гепарин подкожно. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемая как время от начала лечения до даты прогрессирования или смерти.
Результаты: В период с 17.02.2021 по 07.07.2023 г. в исследование был включен 61 пациент, получавший лечение IberCd. Медиана количества линий предшествующей терапии составила 3 (диапазон 2–5). 52 (85%) пациента ранее получали лечение препаратами трех классов и у 27 (44%) подтверждена к ним резистентность. 50 пациентов прекратили лечение в рамках исследования: 39 в результате прогрессирования заболевания. После медианного периода наблюдения в 25,4 месяца (IQR 19,7–31,6) медианf выживаемость без прогрессирования составила 17,6 месяца (95% ДИ 16,6–19,9). Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3–4 степени тяжести были нейтропения (34 [56%] пациента) и инфекции (21 [34%] пациент). Серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, были зарегистрированы у 25 (41%) пациентов. Смерть, связанная с лечением, произошла у одного (2%) пациента из-за COVID-19.
Выводы: IberCd представляет собой полностью пероральную комбинированную терапию с клинически значимой активностью у пациентов с р/р ММ.